Apothekers podcast met Harm Geers omslag

Apothekers Podcast
met Harm Geers

14. Medicatie type 2 Metformine

door

Metformine

Geschiedenis

Metformine is ontdekt via de Franse Lely (Galega Officinalis), in deze plant werd galegine gevonden, een stof die bloed glucose verlagende eigenschappen had. Galegine vormde de basis voor de biguaniden, waarvan metformine een vertegenwoordiger is. In de jaren 50 van de vorige eeuw is de werking van metformine al beschreven en kwam het ook als geneesmiddel op de markt. Het kwam toe op de markt onder de naam GlucoPhage “Glucose Eter”. In de jaren 90 na de publicatie van de UKPDS studie in 1998 ontstond een hernieuwde belangstelling voor metformine en werd het in de richtlijnen opgenomen.

Effectiviteit

In de UKPDS studie werden mensen met nieuw gediagnostiseerde T2D ruim 10 jaar gevolgd. Er waren veel mensen met overgewicht vertegenwoordigd in de studie en metformine werd vergeleken met een SU en insuline of werd toegevoegd aan een SU. Metformine verlaagde de sterfte aan HVZ veroorzaakt door diabetes meer dan de andere geneesmiddelen die werden gebruikt. In de metformine groep werd ook minder gewichtstoename gezien en ook minder hypoglykemie. Hierdoor werd metformine de hoeksteen van de behandeling van T2D na 1998. Op dit moment is metfomine nog steeds eerste keuze, het is een goedkoop middel en er is heel veel ervaring mee opgedaan. Latere onderzoeken laten een daling zien van 26% (OR 0,74) op sterfte door hart- en vaatziekten. Maar een ander onderzoek liet geen daling zien op de sterfte als gevolg van alle oorzaken (0,85 (0,69-1,05)).  De daling van het HbA1C met metformine is gemiddeld ongeveer 11 mmol/mol ten opzichte van placebo. Metformine veroorzaakt geen hypo’s

Werking metformine

Eigenlijk is het werkingmechanisme van metformine na al die jaren nog niet opgehelderd. Het lijkt erop dat er meerdere weefsels in het lichaam zijn waarop metformine werkt. Al deze mechanismen verklaren de werking van Metfomine, maar veel ervan zijn vooral aangetoond in proefdieren en soms in mensen. Desondanks geven ze toch een goed beeld van hoe metformine mogelijk werkt en hoe bepaalde bijwerkingen te verklaren zijn. Het lijkt er bovendien op dat metformine op verschillen plaatsen in het lichaam werkt en op verschillende weefsels, waardoor er waarschijnlijk meerdere werkingsmechanismen gecombineerd worden.

De concentratie van metfromine in de darmen is 30-300 x zo hoog als in het bloed en in de lever ongeveer 5 x zo hoog en in mitochondrien, de energiecentrales van de cel ongeveer 1000x zo hoog.

Werkingsmechanisme

Effecten van metformine in de cel.
Effecten metformine op ontstekingsreactie bij overgewicht.
Effecten van metformine in de darm.

Voor de die-hards een filmpje met uitleg op het YouTube kanaal van de Apothekers Podcast.

Effecten in de cel

In de cel remt metformine de productie van een energierijke stof, ATP, ATP wordt in de cel verbruikt en omgezet in ADP en AMP. Door gebruik van metformine daalt dus de hoeveelheid ATP en stijgt de hoeveelheid ADP. Door deze veranderingen in ADP/ATP ratio (stijging) worden er een aantal zaken in de cel getriggerd.

  • De energiesensor in de cel wordt ingeschakeld, dit is AMPK (Adenosine Monofosfaat Activated Protein Kinase). AMPK activatie zorgt ervoor dat:
    • Er vetten worden verbrand (afname vetten), wat op lange termijn leidt tot een grotere gevoeligheid voor insuline.
    • Het remt in de cofactor CRTC2 (CREB regulated transcription coactivator 2 voor CREB cAMP response element-binding protein), hierdoor worden er minder eiwitten gemaakt die gluconeogenese in de lever bevorderen.
  • Door de stijgende AMP:ATP ratio wordt ook de gevoeligheid voor glucagon (laat de bloedspiegel stijgen) verminderd, door de werking van adenylyl cyclase te remmen. Hierdoor wordt ook de genexpressie van eiwitten die de gluconeogenese bevorderen geremd via CRTC2.
  • De stijgende AMP/ATP ratio zorgt ervoor dat enzymen die de gluconeogenese bevorderen geremd worden in de levercel, waardoor er minder glucose geproduceerd en afgegeven aan het bloed.

Effecten op meta-inflammatie

Meta inflammatie is de ontstekingsreactie die wordt veroorzaakt door overgewicht (overmatig vet). Dat vet trekt monocyten aan, dat zijn voorlopers van macrofagen. Met name vetzuren doen dat. Deze monocyten worden gestimuleerd om zich om te vormen tot M1 macrofagen. In gezond vetweefsel worden dat M2 macrofagen. M1 macrofagen werken ontstekingsbevorderend. M1 macrofagen zorgen voor een toename in de secretie van pro-inflammatoire cytokinen en elastase (Elastase is een enzym dat elastine afbreekt, waardoor de stevigheid en elasticiteit van weefsel minder wordt en waardoor beschading en inflammatie ontstaat).

In vetweefsel zijn verder nog Th1 en Th17 cellen aanwezig. De macrofagen produceren Il-6, TNF en IL-1beta. Th1 cellen produceren INF-gamma en Th17 cellen IL17. Deze stoffen remmen door de activatie van NF-kB en JNK het Insuline signaal naar de cel. Zo zorgen ze voor insuline resistentie. Metformine lijkt de expressie van IL-6 en TNF te verminderen (muizen) en in humane macrophagen (door AMP afhankelijke vermindering van de NFkB activiteit).

Verder verlaagt metformine de transitie van monocyt naar macrofaag. Metformine remt tevens de LPS geïnduceerde IL-1beta secretie en zorgt voor meer IL-10 expressie. Via deze wegen werkt metformine dus ontstekingsremmend.

Effecten van metformine in de darm

  • Verhoging van de afgifte van GLP-1, door verhoging glucose concentratie meer distaal in de darm.
  • Verhoogd glucose verbruik in het begin van de darmen (afkomstig uit de bloedbaan)
  • Verlaging van de opname van galzuren in de darm, waardoor er via remming van de Farnesoid X receptor in de cellen van de darm meer GLP-1 wordt afgegeven. GLP-1 maakt onderdeel uit van de gut-brain-liver axis. Via GLP-1 wordt er via de n-vagus een signaal naar de hersenen afgegeven en via de hersenen wordt er een signaal naar de lever gegeven om de glucose productie te verlagen (gluconeogenese).
  • Effecten van metformine op het microbiota (de micro organismen in de darm) en de verandering van immuun reactie door de “ gastheer”. Metformin kan mogelijk de samenstelling van de bacteriën in het maagdarm kanaal gunstig beïnvloeden. Het lijkt erop dat in T2D er een dysbiosis heerst tussen in de gastrointestinale microbiota, dit betekent dat de balans tussen normaal voorkomende darmbacteriën en niet normaal voorkomende bacteriën is verstoord. Er blijkt dat na behandeling met metfomine na 3 dagen al meer bacteroides fragilis in de daarm te ontstaan en na 2-4 maanden blijkt dat er meer E coli en minder intestinibacter soorten zijn ontstaan. In proefdieren werd er na 1 dag metformine al meer lactobacillus aangetroffen in de darmen. Door het veranderen van de samenstelling van microbiota worden er meer korteketenvetzuren geproduceerd in de darm. Deze korteketenvetzuren zijn heel belangrijk voor de gezondheid de epitheelcellen van de darmen (colonocyten), met name butyraat is hiervoor een belangrijke brandstof. Verder zijn SCFA betrokken bij de aanmaak van vitaminen, vetten en beïnvloeden ze de honger stimulans (trek). Ze zijn een belangrijke brandstof voor cardiomyocyten (hartspiercellen).

B Fragilis neemt toe, waardoor meer galzuren worden in de darm stijgen en er meer GLP-1 wordt afgegeven.

Ook Akkermansia Muciniphila bacteriën nemen toe, deze hebben ontstekingsremmende eigenschappen. Mogelijk zorgen deze bacteriën ook voor de bestreiding van overgewicht.

Deze goede bacteriën in de darm zorgen dus voor een positieve respons van de gastheer op zijn metabole status en verminderen ze de inflammatie.

Bijwerkingen metformine

Misselijkheid en diarree zijn de meest voorkomende bijwerkingen. Eigenlijk maag-darm klachten. Deze klachten komen bij ongeveer 20% van de mensen voor en ongeveer 1-5% van de mensen stopt daarom met het gebruik van metformine. Dat is zonde.

Metformine cumuleert in het maagdarm kanaal, hierdoor kan het misschien de beweeglijkheid van het md kanaal beïnvloeden (vertragen) waardoor misselijkheid ontstaat. Mogelijk zorgt metformine ook voor een toename van serotinine in het md kanaal, waardoor misselijkheid toeneemt.

Door toename van galzuren in de darm kan diarree ontstaan

Door verandering van microbiota kan er een overgroei ontstaan van schadelijke darmbacteriën die normaal wel voorkomen in de darm, maar in veel kleinere hoeveelheden, zoals E Coli en Shigella soorten. Dit is ook een teken dat metformine positief aan het werk is en in uw darmen zorgt voor een betere darmflora.

het ontstaan van misselijkheid en diarree is te voorkomen door met een lage dosering te beginnen (500 mg/dag eventueel 2 x 500 mg). En dan elke 1-2 weken de dosering te verhogen, tot maximaal 3 gram per dag. De dosering is doorgaans twee maal per dag, inname tijdens de maaltijd kan misselijkheid verminderen.

Metformine veroorzaakt GEEN hypo’s.

risicovolle bijwerkingen

Metformine wordt uitgescheiden door de niet, de dosering is dus afhankelijk van de nierfunctie en die is bij mensen met T2D nogal eens verminderd. het is dus heel belangrijk dat de nierfunctie gecontroleerd wordt. De apotheker weet vaak u nierfunctie en kan daarom aan de arts adviseren om de dosering van de metformine aan te passen.

Bij ziekte (koorts >38 graden, braken 3 x per dag of meer, diarree 3 x per dag of meer waterige diarree) kan de nierfunctie acuut afnemen. Bij afname van de nierfunctie neemt de kans op lactaat acidose een zeer zeldzame (<10 gevallen per 100.000 patiëntjaren), maar wel potentieel levensbedreigende bijwerking toe. Daarom altijd bellen met de apotheek of arts in deze gevallen, vaak kan het geen kwaad om de metformine even over te slaan, totdat u weer beter bent. Ook alcohol gebruik zorgt voor een toename van het risico op lactaat acidose.

Er zijn twee vormen van metformine, metformine met vertraagde afgifte (glucient) en metformine zonder vertraagde afgifte. De metformine met vertraagde afgifte wordt 1 x per dag gedoseerd en de standaard metformine 2 x daags. De vertraagde afgifte zou mogelijk minder bijwerkingen hebben, maar dat is tot nu toe niet heel overtuigend aangetoond. Er is nog erg weinig ervaring met metformine met vertraagde afgifte itt de standaard metformine. Een eenmaaldaagse dosering kan wel de therapietrouw bevorderen.

Wat kunt u zelf doen?

Diabetes type 2 is omkeerbeer door af te vallen, meer te bewegen, te stoppen met roken, sterk te matigen met alcohol en door gezond te eten. U heeft dan minder medicatie nodig en soms is het zelfs mogelijk om helemaal te stoppen.

Zorg voor een positieve sfeer tijdens de inname van metformine en probeer een positief beeld te scheppen van het gebruik van dit medicijn.

Koppel de dagelijkse inname aan een vast ritueel.

Zorg dat u een controle mechanisme inbouwt, waarmee u uzelf kan controleren (bijvoorbeeld door de datum op het doosje te schrijven als u het aanbreekt, dan kunt u achteraf makkelijk terugrekenen hoeveel pillen u heeft ingenomen en of u pillen vergeten bent).

Bijwerkingen zijn een teken dat het geneesmiddel in uw lichaam aan het werk is, ze zijn vaak tijdelijk van aard. Soms kan een verlaging van dosering de bijwerking stoppen, overleg dat met uw apotheker of arts.

Ga terug

Copyright© 2021 - Apothekers Podcast met Harm Geers