15. Sulfonylureum derivaten

Geschiedenis en naam.

SU derivaten zijn ontdekt in 1942 in de zoektocht naar antibiotica door de chemicus Marcel Janbon, die zag dat zijn nieuw gemaakte sulfonylureum derivaat de bloedglucose spiegel in proefdieren deed dalen. Uiteindelijk zijn hieruit de sulfonyl ureum derivaten ontwikkeld. Sulfonylureum slaat op een chemische verbinding die alle sulfonylureum derivaten gemeenschappelijk hebben. In Nederland zijn er op dit moment vier verschillende sulfonylureum derivaten geregistreerd als geneesmiddel.

• Glibenclamide
• Glimeperide
• Tolbutamide
• Gliclazide

Waarbij gliclazide verreweg het meest gebruikt wordt en de voorkeur heeft boven de andere middelen, tolbutamide wordt ook nog wel eens voorgeschreven, net als glimepiride. Glibenclamide wordt nog zelden voorgeschreven, omdat het in verband wordt gebracht met een verhoogde kans op hypoglykemie (meer dan de andere SU derivaten).

Werkingsmechanisme

Sulfonylureum derivaten verhogen de insuline afgifte in de bètacellen van de pancreas. Ze doen dat door te binden aan de SUR1. Er zijn drie soorten SUR receptoren namelijk 1 en 2a en 2b. De SUR komen voor in vetweefsel, hartspierweefsel, spierweefsel en in de hersenen. De SUR1 receptor komt eigenlijk alleen voor op de bètacellen van de pancreas.

Normaal gesproken zorgt een verhoging van glucose voor een toename van “energie molecuul” ATP in de bètacel. Door toename van de ATP/ADP ratio in de cel, sluit het ATP-gevoelige Kalium kanaal in de cel. Kalium komt in grote hoeveelheden binnen de cel voor en heeft een positieve lading. Het stroomt normaal de cel uit doordat de concentratie in de cel veel groter is van buiten de cel, maar wordt ook weer vastgehouden doordat de lading binnen de cel negatief is ten opzichte van de lading buiten de cel. Doordat Kalium wordt vastgehouden, neemt het verschil in lading tussen de binnenkant en de buitenkant van de cel af, men noemt dit depolarisatie. door depolarisatie opent er elders in de cel een spanningsafhankelijk Calcium kanaal, dit kanaal gaat open staan bij depolarisatie en hierdoor stroomt er meer Calcium de cel in. Die Calciumverhoging binnen in de cel zorgt ervoor dat de transportblaasjes die gevuld zijn met insuline en binnen in de cel liggen opgeslagen zich verplaatsen naar de cel membraan en hun inhoud uitstoten in de bloedbaan, dit heet exocytose. Hierdoor stijgt de insuline spiegel en daalt de glucose spiegel in het bloed.

Sulfonylureum derivaten gaan een interactie aan met de SUR. De primaire taak van de SUR is om de concentratie van ADP en ATP te signaleren en afhankelijk daarvan het ATP-gevoelige Kalium kanaal open of dicht te zetten. Sulfonylureum derivaten zorgen dat het kalium kanaal zich sluit, waardoor kalium zich ophoopt in de cel en zorgt voor depolarisatie en insuline secretie.

Voor meer informatie over het werkingsmechanisme kijk op het YouTube kanaal van de apothekerspodcast

Het middel repaglinide heeft hetzelfde werkingsmechanisme als de sulfonylureumderivaten, maar is zelf geen sulfonylureumderivaat, het heeft ook een iets andere bindingsplaats dan SUD. Het wordt in Nederland nauwelijks gebruikt.

Effectiviteit

SUD geven een HbA1C verlaging van 11-17 mmol/mol, ze geven een vermindering van microvasculaire complicaties (44% daling). Het effect op macrovasculaire complicaties staat ter discussie, omdat er geen verbetering van de cardiovasculaire complicaties (HVZ) is aangetoond voor SUD. Mogelijk dat dit verband houd met de SUR2 op het hart, maar dat is niet geheel duidelijk. SUD geven een, logischerwijs, een gewichtstoename van ongeveer 2 kg, doordat ze de insuline afgifte bevorderen en insuline zorgt voor lipogenese en glycogeenopslag.

SUD zijn buitengewoon goedkope geneesmiddelen en daarom worden ze nog steeds gebruikt in de praktijk, ondanks het ontbreken van gunstige effecten op mortaliteit a.g.v. HVZ. Er zijn nu nieuwere maar wel veel duurdere geneesmiddelen waarvan verlaging van micro en macrovasculaire aandoeningen is aangetoond in meerdere studies, echter zijn deze middelen zo duur dat ze met terughoudendheid worden ingezet.

30 en 80 mg

Het NHG adviseert als eerste keuze gliclazide te gebruiken. Gliclazide bestaat in tabletten van 80 mg en tabletten van 30 mg of 60 mg. De 80 mg tabletten worden 1-3 x daags gedoseerd, de 30 mg tabletten 1 x daags, deze laatste tabletten hebben een gereguleerde afgifte. De tablet van 30 mg komt overeen met 80 mg. De 30 mg tablet is even effectief, omdat de technologie waarmee de gliclazide wordt afgegeven in de tablet met vertraagde afgifte anders is dan in de tablet met 80 mg. De tablet met gereguleerde afgifte is een zogenaamde matrix tablet, op het moment dat deze tablet wordt ingenomen en in het maagdarm kanaal terecht komt vormt zich een gel laagje om de tablet waaruit de gliclazide langzaam wordt afgegeven, gedurende 24 uur. Bij de andere 80 mg tabletten wordt de gliclazide hebben een middellange afgifte termijn. De tablet van 80 mg geeft verhoudingsgewijs minder werkzame stof af dan de tablet met vertraagde afgifte, daardoor is er meer gliclazide nodig dan in de 30 mg tabletten om hetzelfde effect te bereiken.

Een voordeel van de tabletten met vertraagde afgifte is dat ze maar 1 x daags gedoseerd hoeven worden, wat mogelijk een positief effect heeft op de therapietrouw.

Bijwerkingen van SUD

De meest voorkomende bijwerkingen worden veroorzaakt door het werkingsmechanisme van de SUD. Door de stimulatie van de afgifte van insuline kunnen ze zo’n daling van de glucosespiegel veroorzaken (<3,5 mmol/L) dat er een hypoglykemie ontstaat. Het absolute risico op het krijgen van een hypoglykemie is laag. Ernstige hypoglykemieën komen heel weinig voor, en niet ernstige hypoglykemieën tussen de 2 en 10%. Bij een ernstige hypoglykemie lukt het niet om zonder hulp van derden uit de hypoglykemie te komen. Het risico op hypoglykemie is verhoogd bij mensen die weinig eten en toch bewegen (dus bij inspanning), maar ook tijdens ziekte. Bij een verminderde nier- of leverfunctie en bij ouderen is het risico op het optreden van hypoglykemieën ook verhoogd.

De duur van een hypoglykemie kan bij glibenclamide zeer lang aanhouden en het komt ook vaker voor, helemaal bij mensen met een verminderde nierfunctie en bij ouderen. Dat is de reden dat het middel niet meer wordt aanbevolen.

De tweede bijwerking van SUD is gewichtstoename, doordat er meer insuline wordt afgegeven, stijgt aanmaakt van “energievoorraden als glycogeen en vetten. Gemiddeld neemt het gewicht bij SUD met 2 kg toe.

Wat kunt u zelf doen

Diabetes type 2 is omkeerbeer door af te vallen, meer te bewegen, te stoppen met roken, sterk te matigen met alcohol en door gezond te eten. U heeft dan minder medicatie nodig en soms is het zelfs mogelijk om helemaal te stoppen.

Zorg voor een positieve sfeer tijdens de inname van gliclazide of het andere SUD en probeer een positief beeld te scheppen van het gebruik van dit medicijn.

Koppel de dagelijkse inname aan een vast ritueel.

Zorg dat u een controle mechanisme inbouwt, waarmee u uzelf kan controleren (bijvoorbeeld door de datum op het doosje te schrijven als u het aanbreekt, dan kunt u achteraf makkelijk terugrekenen hoeveel pillen u heeft ingenomen en of u pillen vergeten bent). Overleg of uw apotheker elke drie maanden uw medicatie automatisch kan leveren (de herhaalservice).

Als u moeite heeft met het innemen van medicijnen of vragen heeft of onzekerheden, maar dan een afspraak met uw apotheker om dit te bespreken. Een apotheker weet veel van medicatie en kan ook uit de samenhang met andere medicatie opmaken of er misschien een probleem is en of uw medicatie optimaal op u is afgesteld. Vaak wordt een consult bij uw apotheker vergoed door de zorgverzekeraar.

Bijwerkingen zijn een teken dat het geneesmiddel in uw lichaam aan het werk is, ze zijn vaak tijdelijk van aard. Soms kan een verlaging van dosering de bijwerking stoppen, overleg dat met uw apotheker of arts.