16. GLP-1 agonisten

GLP-1 agonisten

GLP-1 (Glucagon Like Peptide) agonisten bootsen de werking van GLP-1 na. GLP-1 is ontdekt doordat Edgar Zunz en Jean LaBarre zagen dat de fractie die zij hadden geïsoleerd uit de ingewanden (darmen) van proefdieren na injectie een bloedglucose verlaging teweeg brachten. Zij dachten dat dit kwam door het effect op de pancreas en dat deze factor uit het extract de insuline secretie bevorderde. Daarom noemde ze deze fractie incretine. Het duurde tot 1969-1970 voordat Viktor Mutt het Gastro Inhibitory Polypeptide (GIP) ontdekte, wat de zuursecretie in de maag en de motiliteit van de maag stil legde. Dit GIP zorgde er tevens voor dat er meer insuline werd afgegeven en had bloedglucose verlagende eigenschappen. Later, in 1983, bleek dat GIP niet alleen verantwoordelijk was voor het insuline verlagende effect, maar dat dit werd veroorzaakt door een “ onzuiverheid” namelijk GLP-1. Het feit dat GLP de naam Glucagon Like Peptide draagt heeft te maken met het feit dat al deze eiwitten afstammen van één “moedereiwit” het pre-pro-glucagon, dat wordt aangemaakt in de pancreas (alfa cellen), in de L-cellen van de darm, die zich vooral aan het einde van de dunne darm (ileum) en de dikke darm bevinden (colon). Verder wordt dit eiwit ook aangemaakt in de hersenen in de Nucleus Tractus Solitarius (NTS). Pre-pro-glucagon wordt omgezet in pro-glucagon en in de pancreas ontstaat hieruit glucagon, terwijl in de darm en in de darmen juist het GLP-1 wordt afgesplitst (doordat er twee verschillende enzymen hun werk doen proconvertase-2 (pancreas) en proconvertase-1 (darmen en hersenen). Onderzoekers vonden in het speeksel van het Gila monster een eiwit, dat exendin-4 heet en 53% overeenkomst toonde met GLP-1, het bleek ook bloedglucose verlagende eigenschappen te hebben en in 2005 leidde dit tot de registratie van de eerste GLP-1 agonist exenatide. Dit heeft geleid tot de ontwikkeling van meerdere GLP-1 agonisten, allemaal eiwitten die geïnjecteerd moeten worden onder de huid. In eerste instantie 2 x daags, maar inmiddels zijn er aanpassingen aan deze eiwitten gedaan (door ze te koppelen aan albumine of aan antilichamen, waardoor ze minder makkelijk worden afgebroken door DPP-4 en waardoor ze ook minder makkelijk worden uitgescheiden door de nieren). Dat heeft ertoe geleid dat er nu GLP-1 agonisten zijn die eens per week kunnen worden geïnjecteerd en inmiddels is er zelfs een vorm op de markt (semaglutide) die oraal kan worden ingenomen. Er zijn GLP-1 agonisten die gebaseerd zijn op exendin (exenatide en lixisenatide) en die gebaseerd zijn op het humane GLP-1 (semaglutide, dulaglutide albuglutide, liraglutide)

GLP-1 receptoragonisten die in Nederland op de markt zijn

• Semaglutide 1 x per week 0,25 mg, elke 4 weken dosering verhogen, SC injectie, maar er is ook een orale vorm, die nog weinig gebruikt wordt.
• Dulaglutide: 1 x per week 0,75 mg per SC injectie, kan worden opgehoogd naar 1,5 mg per week
• Exenatide: 2 x daagse sc injectie (5 microgam 2 x daags, na 1 maand 2 x 10 microgram) of wekelijkse sc injectie (2 mg/week)
• Liraglutide: 0,6 mg 1 x daags sc, na 1 week verhogen naar 1,2 mg, maximaal 1,8 mg/dag
• Lixisenatide: 10 microgram 1 x daags, na 14 dagen 1 x daags 20 microgram sc.

Hoe werken de GLP-1 agonisten?

Interactie met de GLP-1R, die zich op verschillende plaatsen in het lichaam bevind:

Stimuleert de afgifte van insuline
Stimuleert de biosynthese van insuline

Hiervoor is een glucose spiegel van minimaal 4,2 mmol/L nodig, zodat er geen hypo’s kunnen ontstaan bij GLP-1 agonisten.

Stimuleert afgifte somatostatine en remt glucagonafgifte, glucagon wordt niet geremd bij hypoglykemie. In de hersenen geeft het gebruik van GLP-1 agonisten sneller een gevoel van verzadiging.

Net als voor de SUD heb ik op het YouTube kanaal van de Apothekerspodcast een filmpje over de werking van GLP-1 agonisten geplaats.

De werking van GLP-1 agonisten lijkt heel erg op die van SUD, maar met een klein verschil.

Door interactie met de GLP-1 receptor aan de buitenkant van de cel wordt er door die receptor meer cAMP gevormd, dit cAMP stimuleert de eiwitten PKA (Protein Kinase A) en (Epac-1) Exchange proteine activated by cAMP.

PKA Fosforyleert het ATP gevoelige K-kanaal waardoor dat gevoeliger wordt voor ATP en daardoor sneller sluit. Verder fosforyleert het de spanningsafhankelijke Calcium kanalen, waardoor die langer open blijven staan. Deze combinatie van effecten zorgt ervoor dat de cel depolariseert (er kan minder positief geladen K de cel uit), waardoor de spanningsafhankelijke Ca kanalen open gaan staan en er Ca de cel binnenstroomt. Epac2 zorgt ervoor dat de interne opslag van Calcium in het endoplasmatisch reticulum vrijkomt en samen met de calcium die de cel is binnengestroomd door het spanningsafhankelijke Ca -kanaal word (dit heet calcium geïnduceerde calcium afgifte genoemd). De hoeveelheid calcium zorgt voor een toename van de insuline secretie. Doordat PKA ook nog de Kv kalium kanalen heeft gefosforyleert, kan er ook geen Kalium de cel uitstromen om de cel te repolariseren. Daardoor houdt de werking van insuline afgifte langer aan.

PKA stimuleert ook “pancreatic ande duodenal homebox 1” Pdx-1, waat daardoor de celkern ingaat (tranlocatie naar de celkern) en vervolgens de insuline aanmaak stimuleert, door de transcriptie hiervoor te stimuleren. Dus GLP-1 agonisten hebben een acuut effect en een langdurig effect.

Voor een nadere uitleg, zie ook de figuren hieronder die zijn overgenomen uit literatuur referentie 2.

Effect van GLP-1 agonisten op de voedselinname

In de hersenen bevinden zich ook GLP-1 receptoren en toediening van GLP-1 agonisten zorgen ervoor dat het honger gevoel minder wordt. Verder hebben GLP-1 agonisten een indirect effect op de voedselinname. Stimulatie van de GLP-1R zorgt ervoor dat via de darmen een signaal wordt afgegeven naar de hersenen via de nervus vagus, waardoor er een gevoel van verzadiging optreedt. De N vagus geeft dan een signaal van verzadiging maar kan er ook voor zorgen dat er maagdarm klachten ontstaan, waardoor er minder behoefte ontstaat om voedsel op te nemen.

Effecten in de praktijk en uit onderzoek.

Heel mooi allemaal op papier, maar werkt het ook? Wat zien we in de praktijk:

Gewichtsafname 0,5-5,5 kg na ongeveer 26 weken gebruik, terwijl insuline leidde tot gewichtstoename van 0,3-3,0 kg. Eerste 26 weken grootste effect, daarna neemt het nog ietsje af, maar stabiliseert het. Daling HbA1C is bescheiden

Meta analyse uit de Lancet diabetes en endocrinology uit 2019, waarin 7 onderzoeken naar GLP-1 agonisten zijn meegenomen (referentie 3). De uitkomsten waren op MACE (dood door HVZ, CVA, MI). Lixisenatide, liraglutide, semaglutide, exenatide, albuglitide, dulaglutide en oraal semaglutide. MACE -12%, Sterfte -12%, hospitalisatie a.g.v. hartfalen -9% en, albuminurie, daling eGFR of eindstadium nierfalen -17%. De personen die in de studie waren geïncludeerd waren mensen met en zonder HVZ. De meeste met HVZ, effecten waren alleen significant beter bij patiënten met HVZ. Dus GLP-1 agonisten hebben het meeste effect op patiënten die al HVZ hebben.

Geen hypo’s en minder kans op hypo’s dan bij gecombineerd gebruik met metformine.

Er zijn vaste combinaties met insuline, worden onwenselijk geacht.

Start bij BMI≥30 kg/m2 een proefbehandeling van 6 maanden, behandeling is goed als HbA1C daling van 5 mmol/mol is bereikt, zonder gewichtstoename. Bij een HbA1C van boven de 15 mmol/mol boven de individuele streefwaarde of boven de 86 mmol/mol bij ouderen) verdient een behandeling met insuline de voorkeur. Dit duidt op een zeer slechte glucoseregulatie en mogelijk een tekort aan insuline.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van GLP-1 agonisten zijn misselijkheid, diarree en verminderde eetlust, ook hoofdpijn komt voor. De bijwerkingen zijn eigenlijk een logisch gevolg van de hoofdwerking, dus een teken dat het middel goed werkt. De bijwerkingen worden in de loop van de tijd minder of verdwijnen helemaal. Doordat er begonnen wordt met een lagere dosis, neemt het risico op bijwerkingen af.

Wat kunt u zelf doen

Schep een positieve sfeer rondom het injecteren of innemen van de GLP-1 agonist.
Gebruik een nieuwe naald voor iedere injectie, zodat u geen pijn krijgt door een gebruikte botte naald opnieuw te gebruiken.
Kies een dag die goed past om te injecteren bij een wekelijkse injectie.
Blijf bewegen, eet gezond, stop met roken en matig uw alcohol gebruik. Probeer de diabetes om te keren.

Geraadpleegde literatuur

1. Drucker DJ. Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1. Cell Metab. 2018;27(4):740–56.
2. Müller TD, Finan B, Bloom SR, D’Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72–130.
3. Kristensen SL, Rørth R, Jhund PS, Docherty KF, Sattar N, Preiss D, et al. Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(10):776–85.