19. Insulines in alle soorten en maten

Over insulines is een heleboel te zeggen, maar dat is teveel om in een podcast te behandelen. Het toevoegen van insuline aan de therapie bij type 2 diabetes komt in de laatste drie stappen aan bod. Met name in stap 4 en 5 van de behandeling speelt insuline een belangrijke rol. In deze podcast gaan we in op hoe insuline eruit ziet, hoe het werkt en welke soorten insulines er zijn.

Insuline is een eiwit

Insuline is een eiwit dat bestaat uit twee ketens de A en de B keten, die via twee disulfide bindingen aan elkaar verbonden zijn. In 1921 werd insuline voor het eerst geïsoleerd uit de pancreas van een hond door Frederick Banting en Charles Herbert Best. In 1951 werd de volgorde van de aminozuren vastgelegd door Frederick Sanger. Insuline is het eerste eiwit dat via recombinant DNA technologie is gesynthetiseerd. In de mens wordt insuline aangemaakt in de betacellen van de pancreas en de stimulus voor insuline aanmaak is glucose. Insuline bestaat uit 51 aminozuren, de A keten bestaat uit 21 aminozuren en de B keten uit 30. Door de aanwezigheid van het aminozuur cysteine is het mogelijk dat er een disulfide binding kan ontstaan tussen de twee ketens. Dat gebeurt op twee plaatsen ter hoogte van A7-B7 en A20-B19. Er is ook een interne disulfide binding in de A keten (A6-A11). De overeenkomst van de insulines tussen verschillende diersoorten is erg groot, zo scheelt het menselijke insuline maar in drie aminozeren van varkensinsuline en zelfs insuline afkomstig uit vissen heeft een activiteit bij mensen.

Hexameren

In het lichaam wordt insuline opgeslagen als een hexameer, dat wil zeggen dat er zes insuline moleculen samenkomen en een hexa(zes)meer vormen. Binnen het hexameer vormt insuline weer drie dimeren (een samenvoeging van twee insuline moleculen). De actieve vorm is het insuline monomeer. Dit is belangrijk om te weten, omdat dit de snelheid van werking bepaald. Hexameren zijn stabiel en vallen langzaam uiteen in dimeren en in monomeren. Dus hoe sneller een hexameer uiteenvalt in monomeer, hoe sneller de insuline werkzaam is en hoe langer de insuline als hexameer blijkft bestaan, hoe langer het duurt voor de monomeren vrij komen en hoe langer de insuline werkt. Dit is het principe waarop voor verschillende insulines die er zijn hun werkingssnelheid is gebaseerd.

Processing in het lichaam

Insuline wordt in de betacellen van de pancreas aangemaakt als preproinsuline, dit is een eiwit dat niet bestaat uit twee, maar uit 1 keten. Preproinsuline bevat een gedeelte van 24 aminozuren die het “ signaalpeptide” wordt genoemd en in de cel (op het endoplasmatisch reticulum, ER) wordt het signaalpeptide (die het eiwit naar het ER leidt) afgesplitst, hierdoor ontstaat proinsuline, daarna wordt het verbindingspeptide afgesplitst en hierdoor ontstaan twee ketens die de A en B keten van het insuline vormen. Het afgesplitste gedeelte (verbindings-, of connecting eiwit) wordt C-peptide genoemd. Het insuline wordt opgeslagen in kleine “blaasjes” in de cel die granules worden genoemd.

Farmacologie insuline

Zoals bij de sulfonylureum derivaten is uitgelegd zal insuline worden afgegeven door toename van glucose in het bloed. Dit glucose wordt opgenomen in de cel en via verschillende stappen omgezet in ATP, de energievoorraad van de cel, hierdoor stijgt de ATP/ADP ratio, waardoor het ATP-gevoelige kaliumkanaal wordt geremd en waardoor er meer positieve lading in de cel blijft zitten, hierdoor depolariseert de cel. Door depolarisatie worden de spanningsafhankelijke calcium-kanalen geactiveerd en stroomt Ca de cel in. Door de calcium toename in de cel komt er uit interne oplslagvoorraden (sarcoplasmatisch reticulum) nog meer calcium vrij (calcium-triggered calcium release). Door de toename van calcium in de cel zullen de granules met insuline naar de celwand verplaatsen en daar samensmelten met de celwand (dit heet exocytose) en daardoor wordt insuline afgegeven aan het bloed.
Insuline uit het bloed komt vervolgens in contact met de insuline receptor (IR) die zich in de celmembraan bevindt. Door de interactie met de IR worden eiwitten in de cel gefosforyleerd (gaan een binding aan met fosfaat). Gefosforyleerde eiwitten zijn actieve eiwitten, dus door die foforylatie kunnen eiwitten in de cel allerlei processen opstarten.

De acties die worden opgestart zijn het zorgen dat Glucose transporter 4 (GLUT-4) in de celmembraan wordt ingebouwd, hierdoor kan glucose de cel in komen. Verder wordt de aanmaak van glycogeen bevorderd en de aanmaak van vetten. De werking van insuline wordt beëindigd door endocytose (het tegenovergestelde van exocytose) van het insuline-receptor complex. Voor meer informatie zie wikipedia.

Verschillende soorten insuline

Er zijn verschillende soorten insuline beschikbaar in Nederland. Vooral de werkingsduur en de snelheid waarmee insuline begint te werken zijn belangrijk om het verschil tussen de verschillende insulines te begrijpen. Sommige insulines zijn verschillend qua structuur aan het originele menselijke insuline. Het kan zijn dat er andere amnozuren zijn gebruikt ergens in de keten of dat de aminozuurvolgorde is veranderd. Deze veranderingen kunnen ertoe leiden dat insuline nog wel zijn werking heeft, maar bijvoorbeeld minder de neiging heeft om zich te ordenen in hexameren, waardoor insuline monomeren sneller beschikbaar zijn en waardoor de insuline sneller werkt. Het kan ook zijn dat er juist makkelijker hexameren gevormd worden, waardoor insuline langzamer vrij komt uit die hexameren en de insuline juist langzaam en langdurig werkt. We onderscheiden eigenlijk vier soorten insuline:

de ultra kortwerkende insulines, dit zijn insuline aspart, insuline lispro en glulisine.
de kortwerkende insulines, ookwel bekend onder de naam insuline gewoon,
de middellangwerkende insulines, ookwel isofaan insulines genoemd.
de langwerkende insulines dit zijn insuline glargine, insuline detemir en insuline degludec.

Ultrakortwerkende insulines

Ultrakortwerkende insulines werken binnen 15 minuten, met een piek op 40-90 minuten na injectie, ze verlagen de bloedglucose ongveer 4-5 uur en worden daarom meestal 3 x daags gegeven in combinatie met langwerkend (basaal) insuline. Dit wordt het basaal-bolus regime genoemd.

Insuline lispro

Insuline LisPro was het eerste insuline analogon dat was ontworpen om sneller te werken. in insuline LisPros zijn de aminozuren Lysine en Proline die oorspronkelijk op de posities B29 en B28 zaten omgewisseld. Hierdoor zal LisPro minder de neiging hebben om dimeren en vervolgens hexameren te vormen, waardoor het sneller in de monomeer vorm beschikbaar is en sneller werkt(1).

Insuline Aspart

In deze insuline is on de B keten op positie 28 (B28) het aminozuur proline vervangen door asparaginezuur. Ook bij deze vorm zal er minder dimeervorming zijn en dus ook sneller effect. Er is nog een aparte vorm van aspart, waarbij niacinamide (vitamine B3) is toegevoegd. Niacinamide is een zogenaamde hydrotroop, het zorgt dat de interacties tussen de waterafstotende gedeeltes van insuline worden afgeschermd. Deze interacties zijn van belang voor het vormen van hexameren en niacinamide zorgt daardoor voor het nog minder makkelijk vormen van dimeren en hexameren, waardoor dit nog iets sneller werkt(2). De relevantie hiervan voor type 2 diabetes is er niet en voor type 1 diabetes is dit onduidelijk.

Insuline Glulisine

Bij glulisine is de asparagine op positie B3 vervangen door lysine en de lysine op positie B29 door glutaminazuur. Ook hierdoor neemt de zelfassociatie in dimeren en hexameren af, waardoor de werking sneller is.

Normale insuline

Naast de normale insuline zijn er nog insulines met een langere werkingsduur. Normale insuline werkt na 30-60 minuten, met een piek na 2-3 uur en verlaagt de bloedglucose ongeveer 6-8 uur lang. Het wordt meestal 3 x daags gebruikt in combinatie met middel- of langwerkend insuline. De aanvang van werking van 30-60 minuten maakt maakt dat je deze insuline ruim voor de maaltijd moet injecteren om optimaal effect te hebben tijden en na de maaltijd. Als het eten om een of andere reden wordt uitgesteld, bestaat dus de kans op een hypo.

Langwerkende insulines

Isofaan insuline

Hierbij is insuline gemixt met Zink en protamine (NPH), er is ook nog phenol toegevoegd om de zuurgraag (pH) neutraal te maken: NPH staat voor Neutraal Protamine Hagedorn, naar de uitvinder Hagedorn. Bij deze neutrale pH vormt de insuline kristallen (hexameren) waardoor de insuline langzaam vrij komt en een langere werkingsduur heeft. Het werkt na 1-2 uur met een piek van 4-8 uur na injectie, de werking houdt 12-16 uur aan. Wordt 1 x daags gebruikt samen met orale medicatie of met een bolus regime.

De langwerkende insulines zijn gemaakt om onafhankelijk van de glucosespiegel insuline af te geven, omdat het lichaam ook een basale insulinespiegel nodig heeft. Hun werkingsduur is 24 uur of langer en er is nauwelijks een piek, hierdoor neemt de kans op een hypo na injectie af. Ze worden eenmaaldaags gegeven voor het slapen of in de ochtend samen met orale medicatie of in combinatie met een bolusregime.

Insuline glargine

Aan positie 30 zijn twee extra arginine aminozuren toegevoegd, verder is glycine op A21 vervangen door asparagine. Hierdoor verandert het isoelektrisch punt naar een meer neutrale pH, hierdoor zal de oplosbaarheid afnemen en komt de insuline minder makkelijk vrij.

Insuline detemir

Er is een vetzuur (myristinezuur) gekoppeld aan de lysine op positie B29 en zich bind aan albumine in het bloed, waardoor het heel langzaam wordt afgegeven aan de bloedbaan en een lange werkingsduur heeft van ongeveer 24 uur(3).

Insuline degludec

Bij insuline degludec is het aminozuur op positie B30 verwijderderd en is lysing op positie B29 hexadecanedioinezuur toegevoegd via een gamma-L-glutamyl spacer. Door toevoeging van fenol en zink ontstaat spontane zelfassociatie in hexameren en die hexameren vormen vervolgens een lange keten na injectie. Degludec in oplossing vormt dihexameren, maar na injectie onstaan dus de lange ketens. Hierdoor komt insuline heel langzaam vrij en heeft het een lange werkingsduur(4).

Wat kunt u zelf doen

Het is belangrijk dat u bij ziekte, misselijkheid, braken, koorts, diarree contact opneemt met uw behandelaar (braken=bellen) omdat het kan zijn dat de insuline aangepast moet worden qua dosering. Verder is het belangrijk om altijd voor elke injectie een nieuwe naald te nemen en de naaldjes niet vaker dan één keer te gebruiken. Verder is het belangrijk om regelmatig van injectieplaats te wisselen. Deze maatregelen voorkomen lipodystrofie (harde pijnlijke plekken onder de huid, waardoor de opname van insuline onvoorpelbaar wordt). Bij gebruik van glucocorticosteroiden (o.a. prednisolon) kan de bloedglucose stijgen. Bij een stootkuur is het verstandig om de glucosewaarden in de middag te controleren en bij gebruik langer dan 10 dagen wordt aangeraden om altijd de bloedglucose te (laten) controleren. Neem als u corticosteroiden krijgt voorgeschreven langer dan 10 dagen altijd contact op met de persoon die de insuline heeft voorgeschreven, misschien moet de dosering worden aangepast.
Bij vragen over wisselwerking van geneesmiddelen en insuline kunt u het beste contact opnemen met uw apotheker.

Geraadpleegde literatuur

1. Mohn A, Marcovecchio M, Chiarelli F. Insulin Analogues. New Engl J Medicine. 2005;352(17):1822–4.
2. Kildegaard J, Buckley ST, Nielsen RH, Povlsen GK, Seested T, Ribel U, et al. Elucidating the Mechanism of Absorption of Fast-Acting Insulin Aspart: The Role of Niacinamide. Pharmaceut Res. 2019;36(3):49.
3. Chapman TM, Perry CM. Insulin Detemir. Drugs. 2004;64(22):2577–95.
4. Haahr H, Heise T. A Review of the Pharmacological Properties of Insulin Degludec and Their Clinical Relevance. Clin Pharmacokinet. 2014;53(9):787–800.
5. KNMP-richtlijn diabetes mellitus type-2, 30 september 2019.