1. Casus Hyponatriëmie en hypokaliëmie door diarree

Hyponatriëmie en hypokaliëmie in een 86 jaar oude dame.

Hieronder volgt een casusbeschrijving zoals ik die als apotheker interpreteer. Doordat ik geen beschikking heb over de exacte medische gegevens kan ik niet met zekerheid zeggen wat er precies aan de hand is. Dit is in mijn wereld als apotheker (helaas) aan de orde van de dag en dat betekent dat ik moet interpreteren wat ik zie en daaruit moet afleiden wat ik denk dat er aan de hand is. Als iemand een betere verklaring heeft dan zou ik willen vragen om zijn of haar suggesties achter te laten op de website. Mijn doel is om de lezer inzicht te geven in de farmacologie van de gebruikte middelen in de casus en vanuit de farmacologie te verklaren wat er is gebeurd.

Controle Labwaarden

Bij het verwerken van de labwaarden in de apotheek zien we bij een 86-jarige vrouw een hyponatriëmie ([Na]=130 mmol/L) en een hypokaliëmie ([K]=3,2 mmol/L) op 17-08-2020. Snel controleer ik de medicatie, want het valt me op dat voorheen zowel natrium als kalium binnen de normaalwaarden vallen. Er blijkt niets te zijn veranderd aan de medicatie, maar wat wel opvalt is dat er op 12-08-2020 een recept is uitgeschreven voor loperamide en voor primperan. Voor een overzicht van de labwaarden op 17-08-2020, zie figuur 1 en voor een overzicht van de medicatie op dat moment. In de dagen rondom het verwerken van de labwaarden is er sprake van een hele warme periode, waarbij de temperaturen oplopen tot ruim boven de 30 graden Celsius over dag en ‘s nachts de temperatuur niet zakt onder de 20 graden Celsius.

Mijn conclusie is dat er sprake moet zijn van diarree in combinatie met braken, waarbij de hoge temperaturen hebben bijgedragen aan uitdrogingsverschijnselen. Mogelijk heeft mevrouw hierdoor erge dorst gekregen en is meer gaan drinken. Doordat ze weinig kon eten in verband met misselijkheid en door de diarree, zal het waarschijnlijk zo zijn dat de electrolyten niet zijn aangevuld. Door de uitdroging als gevolg van misselijkheid en diarree in combinatie met het warme weer, zal de plasmaosmolaliteit stijgen en het effectief circulerend volume dalen en zal er ADH afgifte plaatsvinden en wordt het RAAS systeem geactiveerd. Door ADH afgifte, zal er heel snel water worden teruggeresorbeerd in de nier, waardoor het plasma als het ware “verdund” wordt. Het RAAS systeem zal minder snel reageren (meestal na een dag of 5). Dit zou kunnen verklaren waarom het Natrium is gedaald van 141 mmol/L (gemeten in juli) naar 130 mmol/L, gemeten 5 dagen na de start van metoclopramide en loperamide.

Ontslag uit ziekenhuis

Op 19-8-2020 wordt mevrouw onstlagen uit het ziekenhuis met een kuur amoxicilline/clavulaanzuur 3 x daags 625 mg. Daarnaast valt op dat ze wordt ontslagen van de afdeling cardiologie en dat er nieuwe medicatie is toegevoegd aan haar bestaande medicatie in de vorm van 1 x daags 40 mg furosemide en 1 x daags eplerenon 25 mg. Kennelijk is er toch meer gebeurd dan alleen een opname wegens uitdroging.

Na onstlag blijkt dat het kalium is gestegen naar 3,5 mmol/L en het natrium naar 135 mmol/L. Kennelijk is er sprake geweest van een cardiaal probleem voor of tijdens de opname, waarbij mogelijk een volume probleem aan de orde is geweest. Met een volume probleem bedoel ik een situatie waarbij het effectief circulerend volume tekort schiet. Hierdoor zal er ADH worden afgegeven en wordt het RAAS systeem geactiveerd. Alhoewel ik als apotheker geen toegang heb tot de gegevens van deze mevrouw, kan ik wel proberen af te leiden wat ik denk dat er is gebeurd. Allereerst is mevrouw opgenomen in het ziekenhuis met een mogelijke infectie, diarree en overgeven. Hierdoor is haar effectief circulerend volume gedaald en ontstonden respectievelijk de hyponatriëmie en de hypokaliëmie. In het ziekenhuis kwam waarschijnlijk aan het licht dat er naast de oorzaak van de diarree / infectie er ook nog een cardiaal probleem speelde, waardoor mevrouw een minder effectief circulerend volume had, dit zal de hyponatriëmie versterkt hebben (door nog meer ADH afgifte). Uit de furosemide en de eplerenon maak ik op dat er een onderhoudsdosering noodzakelijk is. De onderhoudsdosering met furosemide zou niet noodzakelijk zijn als er slechts sprake was van een hyponatriëmie die zou zijn veroorzaakt door diarree (eventueel in combinatie met overgeven), omdat dergelijke verschijnselen meestal maar tijdelijk zijn. Mijn verwachting is dat er een chronisch tekort schietend effectief circulerend volume is, als gevolg van hartfalen. Daarom is er waarschijnlijk gestart met eplerenon en furosemide.

Eplerenon

Eplerenon is een aldosteron antagonist en zorgt ervoor dat er minder natrium (en water) wordt geresorbeerd in de verzamelbuisjes van de nier, ter hoogte van het epitheliale natrium kanaal (ENaC). Eplerenon zordt ervoor dat aldosteron zijn werk niet meer kan doen. Normaal heeft aldosteron een stimulerende werking op de plaatsing van ENaC aan de luminale zijde van de cellen van de verzamelbuisjes (intercalated cells). Doordat er meer natrium wordt opgenomen, zal er meer positieve lading de cel instromen en zal de intracellulaire Natrium spiegel stijgenl. Normaal gesproken bevind Natrium zich vooral buiten de cel en zal aan basolaterale zijde via Na-K-ATP-ase het via ENaC binnengekomen Na worden uitgescheiden. Hierdoor moet Na-K-ATP-ase “harder” werken en daarmee zal er ook meer Kalium de cel binnen stromen (Na-K-ATP-ase) pompt 3 Na-ionen de cel uit en 2 K-ionen de cel in. Door het uitpompen van meer positieve lading zal er een een negatieve potentiaal ontstaan die bij toegenomen activiteit van Na-K-ATP-ase alleen maar groter zal worden. Als gevolg hiervan zal er via de epitheliale Kalium kanalen (ROMK) een toename ontstaan van de uitscheiding van kalium aan de luminale zijde.

Dus het toevoegen van eplerenon zorgt ervoor dat er (1) minder natrium wrdt opgenomen via de ENaC en (2) minder water zal volgen als gevolg van de verhoogde natrium reabsorptie in de nier. Hierdoor zal het circulerend volume afnemen. In de tekening hieronder (Figuur 2) staat dit nog een keer uitgelegd.

Figuur 2: de directe en indirecte acties van aldosteron in de verzamelbuisjes van de nier. Aldosteron stimuleert het aantal epitheliale Na-kanalen ENaC, Na-K-ATPase, en ROMK. Dit gebeurt via fosforylatie van de kanalen/transporter (direct) en indirect door een verhoogde transcriptie van de eiwitten waaruit de kanalen / transportes zijn samengesteld.

Furosemide

Het toevoegen van furosemide verhoogt de uitscheiding van “elektrolytvrij” water. Doordat er meer “vrij water” geklaard wordt, zal de osmolaliteit van de urine dalen. Zodra de osmolaliteit van de urine lager is dan die van het plasma, zal de plasma osmolaliteit dus stijgen. De plasmaosmolaliteit wordt bepaald door 2x[Na] + [Glucose] + [ureum]. Aangezien Na verrwege de grootste bijdrage levert in de plasma osmolaliteit, zal een stijging in de plasma osmolaliteit er dus eigenlijk op neerkomen dat de natriumspiegel zal stijgen. Dat is ook logisch als je bedenkt dat er meer vrij water wordt uitgescheiden dan dat er wordt teruggeresorbeerd. In feite houdt dit in dat er een concentratieverhoging van de opgeloste stoffen in het plasma zal plaatsvinden.

Hoe komt het nou dat furosemide de vrije waterklaring doet toenemen? Om dat uit te leggen, moeten we kijken waar furosemide werkt in de nier. Furosemide is een lisdiureticum (net als bumetanide en torasemide) en werkt, zoals de naam al aangeeft, in het dikke opstijgende gedeelte van de lis van Henle, de “Thick Ascending Limb” of TAL. In de TAL bevinden zich aan luminale zijde de Natrium-Kalium-2-Chloride transporters (NKCC). Deze transporters zorgen ervoor dat er een ion Na, een ion K en 2 ionen Cl worden opgenomen. Deze ionen worden aan de basolaterale zijde van de nier weer uit de cel verwijderd en komen terecht in de interstitiële ruimte, waar ze zorgen voor een toename in de osmolaliteit van het interstitium. Doordat het interstitium een hoge osmolaliteit heeft, zal het in staat zijn om water aan te trekken via de verzamelbuisjes als ADH actief is en Aquaporine-2 kan inbouwen in de verzamelbuisjes. Hoe hoger de osmolaliteit van het interstitium, hoe meer water er teruggeresorbeerd kan worden als ADH actief is.

Wat doet furosemide nu?
Furosemide remt de NKCC transporter, waardoor er geen natrium (en kalium en chloride) meer wordt gereabsorbeerd. Hierdoor neemt de osmolaliteit van het interstitium af. Door de afname in osmolaliteit van het interstitium, zal er bij ADH activiteit, minder water worden teruggeresorbeerd in de verzamelbuisjes, waardoor de osmolaliteit van de urine stijgt en er meer elektrolytvrij water wordt uitgescheiden. Doordat er meer elektrolytvrij water wordt uitgescheiden stijgt de Natrium spiegel. Dit is een van de redenen waarom lisdiuretica kunnen worden gebruikt voor het bestrijden van een hyponatriëmie, met nam als deze wordt veroorzaakt door hartfalen. In de onderstaande tekening (Figuur 3) wordt alles nog een keer uitgelegd.

Figuur 3: De werking van furosemide zorgt voor een verminderde reabsorptie van NaCl, waardoor de osmolaliteit van het interstitium daalt en er bij ADH activiteit minder water wordt teruggeresorbeerd in de verzamelbuisjes. Hierdoor daalt de osmolaliteit van de urine, wat inhoudt dat er meer “elektrolyten vrij” water wordt uitgescheiden. De vrije waterklaring neemt dus toe en de plasma natrium spiegel stijgt.

Vervolg

Na ontslag uit het ziekenhuis zijn furosemide 40 mg 1x1, eplerenon 25 mg 1x1 gestart (en antibioticum), in een baxterrol. Natrium weer gestegen naar 135 mmol/L en eGFR=58 ml/min, K=3,5 mmol/L. De nierfunctie is toegenomen, doordat het effectief circulerend volume is gestegen, waardoor er een groter gedeelte van het hartminuutvolume naar de nier kan worden gepompt en de GFR weer zal stijgen. Een overzicht van lab en medicatie is te zien in Figuur 4.