Apothekers podcast met Harm Geers omslag

Apothekers Podcast
met Harm Geers

18. DPP-4 remmers bij type-2 diabetes

door

DPP-4 staat voor DipePtidyPeptidase-4 remmer. DPP-4 is een enzym dat in het lichaam verschillende functies heeft. Het komt voor op de meeste cellen in het lichaam, maar er komt ook een oplosbare vorm voor in het lichaam, met name in het bloedplasma. Het is een zogenaamd serine exopeptidase, het splitst daarmee eiwitten in stukjes, vooral proline en alanine dipeptiden. Deze zijn van nature erg moeilijk te splitsen door andere peptidasen en doordat DPP-4 dat wel kan heeft DPP-4 een eiwitregulerende functie. DPP-4 kan onderandere groeifactoren, chemokines (stoffen die ontstekingscellen kunnen aantrekken), neuropeptiden en vasoactieve eiwitten splitsen. In diabetes type 2 speelt DPP-4 een belangrijke rol in de afbraak van GLP-1. En GLP-1 kan glucose verlagen, insuline aanmaak en secretie bevorderen en verhoogt het gevoel van verzadiging. Hiervan zijn de GLP-1 agonisten afgeleid (https://en.wikipedia.org/wiki/Dipeptidyl_peptidase-4) .

In 1995 ontstond het idee om gebruik te maken van remming van het enzym DPP-4 om type 2 diabetes te behandelen. Men zag dat DPP-4 een belangrijke rol speelt in de afbraak van GLP-1. Door die snelle afbraak werkt GLP-1 maar kort, met een halfwaardetijd van 1-2 minuten, hierdoor is het snel uitgewerkt en worden de glucoseverlagende eigenschappen en het gevoel van verzadiging snel minder (1). Zoals besproken in apothekerspodcast nummer 16, werkt GLP-1 glucoseafhankelijk, dus alleen bij normale en hoge glucosespiegels, DPP-4 remmers veroorzaken hierdoor eigenlijk geen hypoglykemieën. Naast de remming van de afbraak van GLP-1 remmen DPP-4 remmers ook de afbraak van het GIP (glucose-dependent insulinotropic polyptide), waardoor de insuline secretie stijgt. Bij lage glucosespiegels zorgt GIP er juist voor dat Glucagon beter gaat werken, waardoor de kans op hypoglykemie nog verder daalt. Ook wordt PYY 1-36 naar PYY 3-36 afbraak geremd. PYY3-36 is een eiwit dat door het ileum en het colon wordt afgegeven en de eetlust vermindert (https://en.wikipedia.org/wiki/Peptide_YY).

In Nederland zijn er 4 DPP-4 remmers geregistreeerd, namelijk:
Sitagliptine (oraal, 1 x daags)
Saxagliptine (oraal, 1 x daags)
Linagliptine (oraal, 1 x daags)
Vildagliptine (oraal, 2 x daags)

Wereldwijd zijn er al meer dan 11 onderzocht. Er zijn ook combinaties met metformine en een combinatie met ertugliflozine geregistreerd.c

DPP-4 worden uitgescheiden door de nier en bij een slechte nietfunctie moet de dosering worden aangepast. Linagliptine bind zich in hoge mate aan eiwitten in het plasma, waardoor het niet goed door de nier wordt uitgescheiden (slechts 6%) en waardoor er geen doseringsaanpassing gedaan hoeft te worden bij een verminderde nierfunctie.

DPP-4 remmers remmen DPP-4 reversibel, waarbij ze ervoor zorgen dat het normale substraat (GLP-1) geen interactie kan aangaan met DPP-4 op de actieve plek van het enzym. Het wordt daardoor niet afgebroken en werkt daardoor langduriger. Sitagliptine en linagliptine binden niet covalent aan DPP-4, terwijl vildagliptine en saxagliptine wel covalent binden aan DPP-4. Ondanks de korte halfwaardetijden van saxagliptine (2,5 uur) en 2 uur voor vildagliptine, zijn ze in staat door die covalente binding DPP-4 langrurig te blokkeren. De binding met DPP-4 wordt door hydrolyse ongedaan gemaakt.

Effectiviteit

DPP-4-remmers: geven een gemiddelde HbA1c-daling van 6-8 mmol/mol ten opzichte van placebo, geen/nauwelijks hypoglykemieën bij monotherapie en een geringe gewichtstoename. Er lijken geen nadelige effecten te zijn op het krijgen van hart- en vaatziekten, maar er zijn ook geen aanwijzingen dat DPP-4 remmers een afname van HVZ teweeg brengen. DPP-4 remmers kunnen ook bij ouderen gebruikt worden, in onderzoek met DPP-4 remers bleek dat 15% van de patiënten 75 jaar of ouder was.
DPP-4 remmers kunnen dus een toevoeging zijn aan de diabetes therapie met metformine en / of sulfonylureumderivaten. Ze verhogen niet het risico op het krijgen van hart- en vaatziekten, maar verlagen dit risico ook niet, dit in tegenstelling tot GLP-1 agonisten en SGLT-2 remmers. Het lijkt erop dat men terughoudend moet zijn om DPP-4 remmers voor te schrijven aan mensen met hartfalen, omdat het risico op ziekenhuisopname door hartfalen groter is bij DPP-4 gebruik.

Bijwerkingen DPP-4 remmers

Door remming van DPP-4 is het niet mogelijk voor DPP-4 om ook andere eiwitten behalve GLP-1 en GIP af te breken. DPP-4 is ook bekend onder de naam CD26 en heeft een rol in de afweer (T regulatory cells). Er is echter weinig bewijs dat DPP-4 remmers de immuun reactie beïnvloeden, alhouwel recent een studie heeft aangetoond dat sitagliptine veilig is om te gebruiken bij graft versus host disease (GVHD) in een dosering van 2 x daags 600 mg (veel hoger dan bij diabetes) waarbij het veilig was. Maar twee van de 36 patiënten hadden GVHD in combinatie met tacrolimus en sirolimus. Er kwamen geen hypoglykemieën voor, zelfs in deze hoge dosering (2). Het lijkt er echter op dat in de veel lagere dosering er geen effecten optreden op het immuun systeem. De bijwerkingen die er optreden bij GLP-1 agonisten, zoals maagdarm klachten, misselijkheid en diarree lijken niet op te treden bij DPP-4 remmers, alhoewel men dit wel zou kunnen verwachten. Door de remming van de afbraak van PYY 1-36 naar PYY 3-36 (met eetlustremmende eigenschappen) lijkt er minder remming te zijn op de eetlust (er wordt minder PYY 3-36 gevormd), waardoor er geen gewichtsafname plaatsvind bij DPP-4 remmers. DPP-4 remmers worden in verband gebracht met het optreden van ontstekingen van de alvleesklier (Pancreatitis), maar het is onduidelijk hoe dat komt, het risico is bovendien heel erg klein, per jaar zouden patiënten met DPP-4 remmers 0,117% pancreatitis krijgen tegenover 0,067% in de placebo groep, dat betekent dat je ongeveer 589 mensen een jaar moet behandelen om 1 geval van pancreatitis te zien. In een grote meta-analyse uit 2020 waarin 165 onderzoeken werden samengevoegd, werd er geen relatie gevonden met het optreden van acute pancreatitis (3). Er zijn aanwijzingen dat DPP-4 remmers de kans op ziekenhuisopnaes door hartfalen verhogen. Mogelijk doordat ze ook het enzym DPP-9 remmen, maar dit moet nog nader onderzocht worden (4).

Wat kunt u zelf doen?

Zoals na elke pocast wil ik benadrukken dat meer bewegen, gezond eten, matigen met alcohol en stoppen met roken zijn de allerbeste maatregelen die u kunt nemen om diabetes om te keren. Voor meer onformatie over de individuele geneesmiddelen bij type 2 diabetes, kunt kijken op apotheek.nl, dit is een onafhankelijke website waar veel na te zoeken is over geneesmiddelen.


Geraadpleegde literatuur

1. Müller TD, Finan B, Bloom SR, D’Alessio D, Drucker DJ, Flatt PR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72–130.
2. Farag SS, Zaid MA, Schwartz JE, Thakrar TC, Blakley AJ, Abonour R, et al. Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition for Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease. New Engl J Med. 2021;384(1):11–9.
3. Dicembrini I, Montereggi C, Nreu B, Mannucci E, Monami M. Pancreatitis and pancreatic cancer in patientes treated with Dipeptidyl Peptidase-4 inhibitors: An extensive and updated meta-analysis of randomized controlled trials. Diabetes Res Clin Pr. 2020;159:107981.
4. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase 4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(11):642–53.

Ga terug

Copyright© 2021 - Apothekers Podcast met Harm Geers